Malathion

Le malathion, un organophosphoré

ventes insecticidesLes organophosphorés constituent l’une des plus grandes familles d’insecticides avec plus d’une centaine de molécules recensées. Ils sont commercialisés depuis les années 1950 et ont conquis une place majeure dans le marché des insecticides dans les années 1970 grâce à leur faible persistance,  à leurs fortes capacités insecticides, à leur faible accumulation le long de la chaîne alimentaire et suite à l’interdiction de nombreux insecticides de la famille des organochlorés. Ils représentaient encore près d’un quart des ventes d’insecticides à l’échelle mondiale en 2006 et 13.3% de la vente globale des insecticides en 2008.

Les organophosphorés ont une toxicité assez élevée pour la plupart des organismes: insectes (néfastes ou bénéfiques) mais aussi sur la plupart des vertébrés qui ont en commun un rôle assez important de l’acétylcholine et de l’acétylcholinestérase.

Structure générale d'un organophosphoré

Structure générale d’un organophosphoré

Le mode d’action principal des organophosphorés est l’inhibition de manière irréversible, de l’acétylcholinestérase, ce qui a pour effet une surexcitation des neurones et donc de la fibre nerveuse, le message nerveux est mal transmis ou sur-exprimé, ce qui peut impliquer une baisse de la tension artérielle, des difficultés pour respirer, des convulsions, des paralysies (notamment respiratoires) et la mort (par asphyxie) de l’individu.

Fonctionnement du système nerveux et action générale des organophosphorés

Les insectes possèdent un système nerveux, composé de cellules particulières (les neurones), qui permet les interactions entre le cerveau et l’organisme.

Les neurones transmettent les informations, sous forme de signaux électriques, à très grande vitesse. La liaison entre un neurone et une autre cellule (musculaire par exemple) se fait grâce à des médiateurs chimiques (neurotransmetteurs).

Les signaux transmis aux muscles  entrainent soit une contraction soit un relâchement du muscle, ce qui permet les mouvements.

L’exécution d’un mouvement nécessite une transmission de l’information dans la totalité du système nerveux, extrêmement rapide (notamment au niveau des synapses : 10 à 15ms) ; mais également une réversibilité de l’action du neurotransmetteur. Sans cette réversibilité, le muscle concerné serait constamment dans le même état (relâché ou contracté) et aucun mouvement ne serait possible.

schéma généralAu niveau d’une synapse neuromusculaire, lorsqu’un signal électrique arrive (1), des neurotransmetteurs (molécules d’acétylcholine) sont libérés (2) et vont se fixer sur des récepteurs situés au niveau de la fibre musculaire (3). Cette fixation est à l’origine d’un nouveau signal électrique (4) qui va permettre la contraction ou le relâchement du muscle, et donc le mouvement.

La réversibilité est assurée par une enzyme, l’acétylcholinestérase, qui permet l’hydrolyse de l’acétylcholine (5), ce qui stoppe la transmission du signal nerveux.

C’est cette enzyme qui est ciblée par les insecticides organophosphorés. Ceux-ci bloquent le site actif de l’acétylcholinestérase (6) empêchant ainsi le phénomène de réversibilité : l’acétylcholine n’est plus hydrolysée, elle s’accumule (7) et le signal nerveux est transmis  en continu (8).

L’absence de ce phénomène de réversibilité peut entraîner des paralysies pouvant provoquer la mort de la cible. En effet, des surexcitations répétées rendent le système nerveux inopérant (la succession d’ hyperexcitations et de sous excitations entraine la désensibilisation du système nerveux), ce qui explique les symptômes de la paralysie.

Zoom sur la propagation du message nerveux (le long d’un neurone) :

Le message nerveux est électrique. Au repos, il existe une différence de polarité entre l’intérieur et l’extérieur de la membrane plasmique d’un neurone : l’intérieur de la cellule est négatif (-70mVolt (mV)) par rapport à l’extérieur. On parle de potentiel de repos.

Suite à une stimulation, on enregistre une série de modifications brèves de la polarité de la fibre nerveuse (qui passe de -70mV à +30mV), appelées potentiel d’action, qui constitue le message nerveux.

Plus l’intensité de la stimulation augmente, plus la fréquence des potentiels d’action augmente, le message nerveux est donc codé en fréquence de potentiels d’action.

Zoom sur la transmission du message nerveux de cellule en cellule (passage d’une synapse) :

Une synapse est constituée :

  • D’un compartiment pré synaptique, situé sur la cellule de départ, qui possède des vésicules synaptiques contenant des neurotransmetteurs.
  • D’une fente synaptique de 20 à 50nm.
  • Ainsi que d’une membrane post synaptique, située sur la cellule d’arrivée.

L’arrivée d’un message nerveux dans la terminaison axonique du neurone pré- synaptique entraîne la migration et la fusion des vésicules contenant le neurotransmetteur avec la membrane pré synaptique. Les molécules de neurotransmetteur libérées vont se fixer sur des récepteurs de la membrane post synaptique, ce qui modifie sa polarité et induit la naissance d’un nouveau message nerveux. Il existe également des synapses dites neuromusculaires qui fonctionnent selon le même principe mais dont l’action principale n’est pas la transmission d’un signal électrique mais la contraction d’une fibre musculaire nerveuse (les fibres nerveuses constituent les muscles) et donc la contraction musculaire.

Le nombre de vésicules qui fusionnent avec la membrane pré synaptique, et donc la quantité de neurotransmetteurs libérés, dépend de la fréquence des potentiels d’action qui arrive sur le bouton synaptique par l’axone. La quantité de neurotransmetteurs libérés augmente avec la fréquence des potentiels d’action. Le message nerveux véhiculé dans une fibre est codé en fréquence de potentiels d’action. Au niveau de la synapse, le message est chimique et est codé en concentration de neurotransmetteurs. Les neurotransmetteurs libérés sont rapidement éliminés et leur effet ne dépasse pas 10 à 15 ms.

Schéma d'une synapse

Schéma d’une synapse (et du franchissement synaptique)

Les organophosphorés ont pour mode d’action l’inhibition de l’acétylcholinestérase, une enzyme responsable de l’hydrolyse de l’acétylcholine, le neurotransmetteur excitateur le plus présent, à la fois chez les insectes et les mammifères.

Nous allons décrire plus précisément l’action normale de l’acétylcholine et de l’acétylcholinestérase pour ensuite pouvoir illustrer le mode d’action des organophosphorés.

Zoom sur l’acétylcholine

acétylcholine

Structure de l’acétylcholine

L’acétylcholine, comme tous les neuromédiateurs, est capable de reconnaître et de se fixer à des récepteurs spécifiques situés sur la membrane du neurone post-synaptique.

L’acétylcholine a un rôle fondamental dans le système moteur puisqu’il s’agit du neurotransmetteur quasi-exclusif de la commande musculaire par le cerveau. En outre, elle joue également un rôle important dans le système nerveux autonome et dans le cerveau, par exemple dans le processus de l’apprentissage et de la mémorisation (mais nous allons laisser cela de côté dans notre explication).

Les récepteurs de l’acétylcholine sont appelés récepteurs cholinergiques. Le récepteur de l’acétylcholine qui nous concerne est appelé récepteur nicotinique de l’acétylcholine. Ce sont des protéines transmembranaires qui servent de canaux ioniques, cependant ils ne sont pas activés par un potentiel d’action mais par la fixation de 2 molécules d’acétylcholine. Lorsque 2 molécules d’acétylcholine se fixent sur le récepteur cholinergique, le canal ionique s’ouvre, et tout d’abord les ions sodium (et un peu d’ions calcium) pénètrent dans le neurone. S’il y a suffisamment de canaux en activité, cela déclenche une dépolarisation membranaire. Cette modification de polarisation par rapport au potentiel de repos génère un nouveau potentiel d’action : le signal nerveux a franchi la synapse! En deuxième instance, après dépolarisation, des ions potassium sortent de la cellule par le même canal ionique, ils participent ainsi à la repolarisation du potentiel membranaire.

franchissement synapse

Schéma du franchissement d’une synapse par un signal nerveux

Zoom sur l’acétylcholinestérase

Pour permettre la transmission d’un nouvel influx nerveux, la membrane du neurone post-synaptique doit se repolariser, ce qui implique une fermeture des canaux ioniques pour retrouver un seuil d’excitabilité électrique.  Pour ce faire, l’acétylcholine doit être « détruite », c’est le rôle de l’acétylcholinestérase.

représentation schématique de l_acétylcholinestérase

Représentation schématique des sites actifs de l’acétylcholinestérase

L’acétylcholinestérase est une protéine transmembranaire (peut également être libre (hydrophile) dans la fente synaptique mais c’est une forme minoritaire chez les insectes) située à proximité des récepteurs cholinergiques qui va permettre l’hydrolyse de l’acétylcholine en deux composés : la choline et l’acide acétique (ou acétate), (qui seront ensuite réutilisés par le premier neurone afin de reformer de l’acétylcholine). L’acétylcholinestérase est remarquable par sa très grande efficacité catalytique, chaque molécule d’acétylcholinestérase est en effet capable d’hydrolyser jusqu’à 25 000 molécules d’acétylcholine par seconde.

hydrolyse acétylcholine par acétylcholinestérase

Vidéo illustrant l’hydrolyse de l’acétylcholine par l’acétylcholinestérase au niveau moléculaire :


Mode d’action détaillé des insecticides organophosphorés 

comparaison synapse normale_synapse+insecticide

Schéma du mode d’action général des insecticides organophosphorés

Lorsque l’acétylcholine se présente à l’entrée du site actif de l’acétylcholinestérase, il est dirigé vers les acides aminés Sérine et Histidine (représentés en rose), dans une orientation réactive, par les deux acides aminés (Tryptophane et Tyrosine) représentés en bas en vert.

Capture

Image 1: Fonctionnement normal, l’acétylcholine est positionnée dans le site catalytique (au fond d’une sorte de puits dans la protéine) grâce au Tryptophane et à la Tyrosine (position entourée de violet). De là, l’acétylcholine migre vers les résidus catalytiques, Sérine et Histidine, (cercle rouge) où la molécule sera dégradée en choline et en acétate (voir réaction d’hydrolyse détaillée dans l’article sur l’acétylcholinestérase).

Dans l’image 2, l’acide aminé Sérine, qui a un rôle de catalyseur, est chimiquement lié à une molécule d’insecticide organophosphoré (en orange). L’acétylcholine peut se positionner au niveau du site catalytique (au niveau du puits) mais elle ne peut pas atteindre les résidus catalytiques et ne peut donc pas être dégradée. L’enzyme est inactivée par l’insecticide organophosphoré!

Pour la plupart des insecticides organophosphorés, une réaction supplémentaire rend cette obstruction du site Sérine définitive.

Il s’agit d’une alkylation c’est-à-dire le transfert d’un groupe alkyle (substituant constitué par une chaîne carbonée, ramifiée ou non) d’un composé organique à un autre (ici de l’organophosphoré à l’acétylcholinestérase) ; dans le cas qui nous intéresse, elle implique une stabilité encore plus grande du produit au contact de la Sérine.

Vidéo montrant l’action au niveau moléculaire du gaz Sarin :

Le Sarin est un gaz de combat, toxique pour l’homme; il n’a pas été développé en tant qu’insecticide mais dans le but de tuer des hommes . Il s’agit d’un produit qui a la même cible (l’acétylcholinestérase) et le même mode d’action moléculaire que les insecticides organophosphorés. La seule différence est que le Sarin a une structure moléculaire assez réduite ce qui ne permet pas l’alkylation rendant l’inhibition irréversible ; la dangerosité de ce gaz est donc surtout due à l’inhalation massive.

Molécule de malathion

Molécule de Malathion (3D)

Le Malathion est un inhibiteur irréversible de l’acétylcholinestérase. Il a le même processus moléculaire que celui énoncé plus haut (le même pour tous les insecticides organophosphorés) :

Le Malathion se fixe par phosphorylation à l’atome d’oxygène de la sérine de l’acétylcholinestérase.

Cette phosphorylation est rendue définitive par une alkylation.

Une fois phosphorylée, l’acétylcholinestérase n’est plus capable d’hydrolyser l’acétylcholine qui s’accumule dans la fente synaptique, ce qui est à l’origine des symptômes précédemment cités.

Environnement/toxicologie/Risque

Le Malathion, et plus généralement les insecticides organophosphorés, sont très peu persistants, c’est-à-dire qu’ils ne perdurent que très peu dans le sol et dans les eaux :

  • La demi-vie (temps nécessaire pour que 50% de la quantité étudiée soit dégradée) du Malathion dans le sol est estimée de 1 à 17 jours ou de 4 à 25 jours selon les sources (NPIC ou MDDELCC)
  • La dégradation du Malathion dans l’eau est fonction du pH de celle-ci : plus le pH est élevé, plus la demi-vie du composé est courte (1 à 2 jours à pH=8 et aux alentours de 17 jours pour un pH proche de 6 par exemple)
comparaison Ache

Comparaison de l’acétylcholinestérase d’un insecte (Drosophila melanogaster), à gauche et d’un homme, à droite. (représentations faites à partir du logiciel Pymol)

Les principaux effets environnementaux indésirables des insecticides organophosphorés et du Malathion sont liés à la faune. En effet, ces produits sont hautement toxiques pour les insectes utiles; mais le Malathion est également toxique pour la faune aquatique et même s’il n’a qu’une toxicité relativement faible pour les oiseaux et les mammifères (dont l’homme) il reste toxique pour ces organismes en cas de forte exposition. Cette toxicité peut s’expliquer par la similitude au plan métabolique et fonctionnel du système nerveux des insectes, des mammifères, des oiseaux et de la faune aquatique.

De plus, le Malathion est toxique par ingestion, par inhalation et par voie cutanée.

Quelques DL50 (Dose létale pour 50% de la population test) du Malathion :

DL50.JPG

On remarque tout d’abord que, globalement, le DL 50 augmente avec la taille de l’organisme considéré, ce qui peut probablement être expliqué par le phénomène de biodisponibilité : plus un organisme est grand, plus le nombre d’enzymes à inhiber est grand, plus la distance produit-cible est grande ce qui laisse plus de temps à l’organisme pour le neutraliser.

De plus, les molécules qui constituent un organisme sont renouvelées très souvent, ainsi, un certain nombre d’enzymes inhibées peut être remplacé par de nouvelles acétylcholinestérases fonctionnelles.

On peut également remarquer qu’il y a des écarts importants entre les mammifères, les oiseaux et les insectes, ce qui peut être expliqué par une plus grande efficacité des mammifères à neutraliser le produit, que ce soit durant son déplacement dans le corps ou entre la phosphorylation et l’alkylation rendant cette phosphorylation définitive.

paracelse_citations_medievales_monde_medecine_medievalComme le disait Paracelse : « Tout est poison et rien n’est sans poison ; la dose seule fait que quelque chose n’est pas un poison »

Et cette dose-là varie d’un organisme à un autre, d’un être vivant à un autre, voire d’un individu à l’autre.

Pour l’homme, le Malathion est un produit toxique à forte ou très forte dose, comme l’attestent des cas d’intoxications ou de suicides au Malathion. En cas d’utilisation de ce produit il est très fortement recommandé d’être intégralement protégé car il est toxique par inhalation, par ingestion et par voie cutanée.

Logo-OMSDe plus ce produit a été classé « probablement cancérigène » par le CIRC (Centre International de la Recherche contre le Cancer, sous tutelle de l’OMS), et est fortement soupçonné d’être potentiellement génotoxique.

Pour ces diverses raisons, le Malathion est une substance active interdite dans l’Union Européenne depuis 2007 et son taux de résidus dans les aliments y est réglementé. En France, il n’est pas autorisé dans la composition de préparations ayant une autorisation de mise sur le marché.

Récemment, le Malathion s’est trouvé au centre d’une polémique. Son usage a en effet été autorisé en Guyane (par un arrêté du 4 août 2014) pour lutter contre les moustiques vecteurs du Chikungunya alors qu’il est interdit en France hexagonale et en Europe depuis septembre 2007.

De nos jours, les insecticides organophosphorés sont progressivement remplacés par des carbamates et surtout par des pyréthrinoïdes de synthèse, jugés moins dangereux.

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